ENTENDIENDO EL GENOMA HUMANO

¿Qué es un genoma?
Es una colección completa de ADN (ácido desoxirribonucleico) de un organismo, es decir, un compuesto químico que contiene las instrucciones genéticas necesarias para desarrollar y dirigir las actividades de todo organismo.

Las moléculas del ADN están conformadas por dos hélices torcidas y emparejadas. Cada hélice está formada por cuatro unidades químicas, denominadas bases nucleótidas. Las bases son adenina (A), timina (T), guanina (G) y citosina (C).

El genoma humano contiene aproximadamente 3.000 millones de estos pares de bases, los cuales se encuentran en los 23 pares de cromosomas dentro del núcleo de todas nuestras células. Cada cromosoma contiene cientos de miles de genes, los cuales tienen las instrucciones para hacer proteínas. Cada uno de los 30.000 genes estimados en el genoma humano produce un promedio de tres proteínas.

¿Qué es secuenciar y cómo se secuencia un genoma?

Secuenciar significa determinar el orden exacto de los pares de bases en un segmento de ADN. Los cromosomas humanos tienen entre 50.000.000 a 300.000.000 pares de bases.

La decodificación del ADN que constituye el genoma humano ha sido ampliamente estudiada por la contribución que hará hacia la comprensión la evolución humana, la causalidad de la enfermedad, y la interacción entre el medio ambiente y la herencia en la definición de la humana. Un proyecto con el objetivo de la determinación de la secuencia de nucleótidos completa del genoma humano fue formalmente propuesto por primera vez en 1985. En años posteriores, hubo reacciones contradictorias en la comunidad científica. Sin embargo, en 1990, el Proyecto Genoma Humano (PGH) inició oficialmente en los Estados Unidos bajo la dirección de los Institutos Nacionales de Salud y el Departamento de Energía de EE.UU.

En 1998 se anunció la intención de construir una forma para determinar la secuencia del genoma humano a través de un periodo de 3 años.

Un poco de historia

La historia moderna de la secuenciación del ADN comenzó en 1977, cuando Sanger dio a conocer su método para la determinación del orden de los nucleótidos de ADN utilizando análogos de nucleótidos de terminación de las cadenas. En el mismo año, el primer gen humano fue aislado y secuenciado.

En 1986, Hood y colaboradores describieron una mejora en el método de secuenciación de Sanger, que incluyó fijación de colorantes fluorescentes a los nucleótidos, lo que permitió que fueran leídos secuencialmente por un ordenador.

El primer secuenciador de ADN automatizado, desarrollado por Applied Biosystems en California en 1987, demostró ser exitoso cuando se obtuvieron las secuencias de dos genes con esta nueva tecnología. Desde el principio de la secuenciación de regiones genómicas humanas, se hizo evidente que las secuencias de ADNc (y que se transcribió de forma inversa a partir de ARN) sería esencial para obtener y validar las predicciones de genes en el genoma humano.

Estos estudios fueron la base, en parte, para el desarrollo de la expresada etiqueta de secuencia (EST) Método de identificación de genes, que es una selección aleatoria, que tiene un extraordinario rendimiento del enfoque para caracterizar bibliotecas de ADNc (ADN copia – producto de la acción de la transcriptasa reversa). El método EST condujo al rápido descubrimiento y mapeo de los genes humanos. En 1993 en el Instituto de Investigación Genómica (TIGR), un algoritmo fue desarrollado y permite el ensamblaje y análisis de cientos de miles de EST.

Al considerar los métodos de secuenciación el genoma del virus de la viruela en 1991, por ejemplo, un método de secuenciación de todo el genoma escopeta se discutió y posteriormente se rechazó debido a la falta de herramientas de software adecuadas para el ensamblaje del genoma. Sin embargo, en 1994, cuando un proyecto de secuenciación del genoma microbiano se contemplaba en TIGR, un enfoque de todo el genoma de secuenciación es posible obtenerlo con el algoritmo de montaje TIGR EST.

Cómo funciona el genoma humano

Por lo menos el 80% del genoma está activo en por lo menos algún tipo de célula del organismo. Este descubrimiento echa por tierra la idea vigente hasta ahora de que la mayor parte del genoma está formado por residuos genéticos sin utilidad, a los que despectivamente se llamaba ADN basura. Este ADN basura, se demuestra ahora, tiene en realidad un gran valor, ya que regula cómo funcionan los genes. De él depende que los genes adecuados se activen en el momento adecuado en las células adecuadas y que, por ejemplo, una célula de hígado funcione como una célula de hígado y que una neurona funcione como una neurona.

En este 80% del genoma que ahora sale a la luz se han encontrado alteraciones genéticas relacionadas con un gran número de enfermedades. Si en el pasado no se sabía cómo interpretar las alteraciones en regiones del genoma que se consideraban inactivas, ahora queda claro que pueden producir averías en el funcionamiento de las células.

Entre las más de 400 enfermedades que científicos del consorcio Encode ya han relacionado con alteraciones en estas regiones del genoma, destacan dolencias cuyo origen era un enigma como la diabetes tipo 1, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn o algunos casos de cáncer de mama. También rasgos hereditarios como la altura de una persona o la edad a la que sale el primer diente están regulados por estas regiones del genoma en las que no hay genes –o, por lo menos, genes en el sentido clásico-.

“Vamos a tener que redefinir lo que es un gen, que es uno de los conceptos más fundamentales de la biología”, destaca Roderic Guigó, bioinformático del Centre de Regulació Genòmica (CRG) y de la Universitat Pompeu Fabra y uno de los 24 investigadores principales del proyecto.

Según la visión clásica, el ADN está organizado de manera lineal como un hilo y un gen es un fragmento de este hilo que contiene las instrucciones para producir una proteína. Pero en la realidad el ADN está enrollado como un ovillo en el núcleo de las células. Según la visión que emerge del proyecto Encode, regiones de ADN que estarían alejadas si el ovillo se desenrollara se encuentran tan cerca que interactúan entre ellas. Encode, así, cambia la visión unidimensional del hilo por la visión tridimensional del ovillo, más compleja y más ajustada a la realidad.

El proyecto Encode se lanzó en el 2003 después de que el proyecto Genoma Humano llegara a las desconcertantes conclusiones de que el ADN humano solo contiene unos 20.000 genes y que solo representan el 2% de todo el genoma.

Aunque el proyecto Genoma Humano fue presentado en su día como un hito en la historia de la ciencia que iba a revolucionar la medicina, una década más tarde las aplicaciones médicas del genoma son mínimas. La mayor parte de los intentos por localizar las causas de enfermedades complejas en estos genes, de hecho, han fracasado.

“No es que el proyecto Genoma estuviera mal planteado”, aclara Guigó. Pero “las técnicas de análisis del genoma que tenemos ahora son mucho más potentes que las que teníamos hace diez años, lo cual nos ha permitido descubrir detalles que antes se nos escapaban. Ha sido como pasar de examinar el genoma con unas lentes desenfocadas a examinarlo en alta resolución”.

Encode se propuso identificar todos los elementos funcionales que hay en el genoma humano, estuvieran ubicados en un gen o no. Los primeros cuatro años se dedicaron a una fase piloto en la que se desarrollaron las herramientas y las infraestructuras para llevar a cabo la investigación y en la que se analizó solo el 1% del genoma. En los últimos cinco años, se ha extendido al 99% restante.

Prueba de la magnitud del proyecto es que en él han participado 442 investigadores de 32 instituciones, que han estudiado la actividad del genoma completo en 147 tipos distintos de células humanas.

Por ahora, los investigadores del consorcio han identificado cuatro millones de regiones del genoma que regulan la actividad de los aproximadamente 20.000 genes humanos. Estas regiones actúan como interruptores que indican cuándo un gen debe estar activo o no.

Se comprende ahora por qué los intentos de buscar las causas genéticas de un gran número de enfermedades han fracasado en los últimos años. La situación es equivalente a tener una lámpara que no funciona en una casa. Los investigadores habían estado examinando la lámpara y no le había encontrado ninguna avería, porque en realidad la avería estaba en alguno de los múltiples interruptores que la controlan.

Al aclarar cuáles son los interruptores que controlan cada gen, el proyecto Encode abre la vía a investigar las causas de enfermedades aún mal comprendidas y a mejorar su prevención, su detección precoz y su tratamiento

Por: Marcela del Corral
Staff de Redacción Entrenador PRO
www.entrenadorpro.com

Fuentes bibliográficas:

1. https://www.genome.gov/11510905/
2. https://www.genome.gov/11006943/human-genome-project-completion-frequently-asked-questions/
3. http://web.stanford.edu/class/sbio228/public/readings/Bioinformatics_I_Lecture6/Venter_SCI_01_Human_genome_.pdf

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